Diabetes mellitus ist der Sammelbegriff für mehrere Störungen der Blutzuckerregulation. Allen Formen gemeinsam ist der erhöhte Blutzucker; sie unterscheiden sich in der Ursache: Insulin fehlt, wirkt nicht ausreichend, oder die insulinproduzierenden Zellen der Bauchspeicheldrüse versagen.
Die Behandlung richtet sich daher nach der Diabetesform; ein einzelner Blutzuckerwert verrät die Ursache nicht.
Was Insulin im Körper leistet
Nach einer Mahlzeit steigt die Glukosekonzentration im Blut. Die Betazellen der Bauchspeicheldrüse, also die insulinproduzierenden Zellen, schütten Insulin aus. Insulin erleichtert die Aufnahme von Glukose in Muskel- und Fettzellen und hemmt zugleich die Neubildung und Freisetzung von Glukose aus der Leber.
Diabetes entsteht, wenn mindestens eine dieser Funktionen gestört ist. Die Betazellen produzieren zu wenig oder kein Insulin. Körperzellen reagieren zu schwach auf Insulin; diese verminderte Insulinwirkung heißt Insulinresistenz. Die Betazellen können den erhöhten Insulinbedarf nicht dauerhaft decken. Oder andere Prozesse beeinträchtigen die Regulation, etwa Schwangerschaftshormone, genetische Veränderungen, Pankreaserkrankungen oder Medikamente. Die drei häufigsten klinischen Kategorien sind Typ-1-Diabetes, Typ-2-Diabetes und Gestationsdiabetes; daneben existieren monogene, sekundäre und weitere spezifische Diabetesformen.
Typ-1-Diabetes: Autoimmuner Betazellverlust
Beim klassischen Typ-1-Diabetes richtet sich das Immunsystem gegen die insulinproduzierenden Betazellen. Die Schädigung wird vor allem durch autoreaktive T-Zellen verursacht, also durch Abwehrzellen, die körpereigenes Gewebe angreifen. Autoantikörper gegen Inselbestandteile, unter anderem gegen Glutamatdecarboxylase (GAD), Insulin, IA-2 oder ZnT8, sind wichtige Marker dieses Prozesses.
Die Folge ist ein fortschreitender Verlust der körpereigenen Insulinproduktion. Sobald nicht mehr ausreichend Insulin vorhanden ist, nehmen die Zellen Glukose schlechter auf. Gleichzeitig beginnt der Körper, vermehrt Fett abzubauen. Dabei entstehen Ketonkörper, und bei starkem Insulinmangel kann sich eine diabetische Ketoazidose entwickeln, eine gefährliche Stoffwechselentgleisung. Bei Anzeichen wie Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, starkem Durst oder Bewusstseinsstörungen sollte umgehend ärztliche Hilfe gesucht werden.
Klinisch kann Typ-1-Diabetes scheinbar plötzlich auftreten. Pathophysiologisch beginnt die Erkrankung jedoch häufig früher. Die American Diabetes Association beschreibt ein Stufenkonzept mit Inselautoimmunität, beginnender Dysglykämie (gestörter Blutzuckerregulation) und schließlich klinisch manifestem Diabetes. Das Vorhandensein von mindestens zwei Inselautoantikörpern gilt in geeigneten Risikokollektiven als nahezu sicheres Zeichen für eine spätere klinische Erkrankung. Der Zeitpunkt der Diagnose ist also nicht gleichzusetzen mit dem Beginn des Autoimmunprozesses.
Alter, Körpergewicht und sogar eine Ketoazidose reichen allein nicht zuverlässig aus, um Typ 1 von Typ 2 zu unterscheiden. Typ-1-Diabetes kann auch im Erwachsenenalter auftreten; umgekehrt können Kinder und Jugendliche Typ-2-Diabetes entwickeln. Autoantikörperdiagnostik und die Bestimmung der endogenen Insulinproduktion über C-Peptid können die Einordnung unterstützen; C-Peptid ist ein Spaltprodukt der Insulinproduktion und gibt an, wie viel Insulin die Bauchspeicheldrüse noch selbst bildet.
Typ-2-Diabetes: Insulinresistenz und Betazellversagen
Typ-2-Diabetes entsteht typischerweise aus einer Kombination mehrerer Störungen: Insulin wirkt in Muskel, Leber und Fettgewebe schwächer. Die Insulinproduktion ist zunächst erhöht, um das auszugleichen, reicht später aber nicht mehr aus. Zugleich nimmt die Funktion der Betazellen zunehmend ab. Bei Insulinresistenz nehmen die Muskeln weniger Glukose auf. Die Leber unterdrückt ihre Glukosefreisetzung nicht ausreichend, obwohl Insulin vorhanden ist. Die Betazellen versuchen zunächst, die Insulinresistenz durch eine erhöhte Insulinsekretion auszugleichen. Reicht diese Kompensation nicht mehr aus, entsteht eine relative Insulininsuffizienz.
Der entscheidende Unterschied zu Typ 1 liegt nicht einfach darin, dass bei Typ 2 Insulin vorhanden ist und bei Typ 1 nicht. Entscheidend ist das Verhältnis zwischen Insulinbedarf und tatsächlich verfügbarer Insulinwirkung.
Zum Betazellversagen tragen möglicherweise mehrere Prozesse bei. Dazu zählen chronische Glukosebelastung, erhöhte freie Fettsäuren und Lipotoxizität, oxidativer Stress sowie lokale Entzündungsprozesse. Hinzu kommen Ablagerungen von Inselamyloid und genetisch bedingte Unterschiede in der Betazellreserve. Diese Mechanismen sind nicht bei allen Menschen gleich stark ausgeprägt. Die Forscher sind sich nicht in jedem Detail einig, welcher Prozess zuerst auftritt und welche Veränderungen Ursache oder Folge der jeweils anderen sind.
Adipositas ist ein Risikofaktor, aber keine Definition. Übergewicht und viszerales Fettgewebe erhöhen das Risiko für Typ-2-Diabetes, erklären aber nicht jeden einzelnen Fall. Typ-2-Diabetes kann auch bei normalgewichtigen Menschen, bei Kindern und Jugendlichen sowie bei Menschen mit ausgeprägter genetischer Prädisposition auftreten. Umgekehrt entwickeln nicht alle Menschen mit Adipositas Diabetes.
Gestationsdiabetes: Hormonelle Insulinresistenz
Während der Schwangerschaft steigt die Insulinresistenz, besonders im zweiten und dritten Trimester. Hormone der Plazenta und andere schwangerschaftsbedingte Hormone erschweren die Insulinwirkung. Normalerweise reagieren die Betazellen mit einer gesteigerten Insulinproduktion. Gestationsdiabetes entsteht, wenn diese Kompensation nicht ausreicht. Der Mechanismus ähnelt damit in Teilen dem Typ-2-Diabetes, ist aber zeitlich an die Schwangerschaft und ihre hormonellen Veränderungen gebunden. Nach der Geburt bessert sich die Stoffwechsellage häufig, das spätere Risiko für Typ-2-Diabetes bleibt jedoch erhöht.
Sonderformen: Monogener und sekundärer Diabetes
Nicht jeder Diabetes passt in die Kategorien Typ 1 oder Typ 2. Monogene Formen entstehen durch Veränderungen einzelner Gene, die die Entwicklung oder Funktion der Betazellen oder die Glukoseerkennung beeinflussen. Dazu gehören bestimmte MODY-Formen, die meist im jungen Erwachsenenalter auftreten, und der neonatale Diabetes. Bei Diabetes in den ersten sechs Lebensmonaten sollte besonders an eine monogene Ursache gedacht werden. Eine korrekte Diagnose ist für die Behandlung wichtig, weil manche genetischen Formen auf andere Medikamente ansprechen als ein klassischer Typ-1-Diabetes.
Diabetes kann außerdem durch verschiedene Ursachen entstehen. Dazu gehören Erkrankungen oder Entfernung des Pankreas, chronische oder akute Pankreatitis, zystische Fibrose sowie hormonelle Erkrankungen wie Cushing-Syndrom oder Akromegalie. Weitere Auslöser sind bestimmte Medikamente wie Glukokortikoide und seltene genetische oder immunologische Syndrome. Bei diesen Formen entsteht die Hyperglykämie nicht vorrangig durch die Autoimmunität des Typ-1-Diabetes oder die typische Kombination aus Insulinresistenz und Betazellversagen des Typ-2-Diabetes.
Zwischenformen: LADA und die Grenzen der Zweiteilung
Latent autoimmune diabetes in adults, kurz LADA, beschreibt eine Form des Erwachsenen-Diabetes mit Inselautoantikörpern und meist langsam fortschreitendem Verlust der Betazellfunktion. Betroffene ähneln anfangs oft Menschen mit Typ-2-Diabetes, benötigen im Verlauf aber oft früher Insulin. LADA verdeutlicht, dass Autoimmunität und Insulinresistenz keine vollständig getrennten Kategorien sind. Ein erwachsener Mensch kann eine autoimmune Betazellschädigung, eine gewisse Insulinresistenz und zugleich typische Merkmale des Typ-2-Diabetes aufweisen.
Es gibt keinen allgemein akzeptierten einzelnen Test, der LADA eindeutig von allen anderen Diabetesformen abgrenzt. Besonders die klinische Bedeutung niedriger Antikörpertiter, die Auswahl der getesteten Autoantikörper und die Frage, ob LADA eine eigene Krankheit oder ein Teil des Autoimmundiabetes-Spektrums ist, sind weiterhin umstritten.
Typ-2-Diabetes ist selbst keine einheitliche Krankheit
Neuere Forschung betrachtet Typ-2-Diabetes als Krankheit mit unterschiedlichen Mechanismen. Eine vielzitierte Clusteranalyse nutzte sechs klinische Merkmale: Alter bei Erkrankungsbeginn, HbA1c, Body-Mass-Index, GAD-Autoantikörper, Insulinresistenz und Insulinsekretion. HbA1c ist der Langzeitblutzuckerwert, der den durchschnittlichen Blutzucker der letzten zwei bis drei Monate widerspiegelt. Daraus wurden fünf phänotypische Gruppen beschrieben: schwerer autoimmuner Diabetes, schwerer insulinmangelbedingter Diabetes, schwerer insulinresistenter Diabetes, milder adipositasassoziierter Diabetes und milder altersassoziierter Diabetes.
In dieser Analyse war die Gruppe mit schwerem Insulinmangel stärker mit Retinopathie und Neuropathie verbunden. Die Gruppe mit schwerer Insulinresistenz zeigte höhere Risiken für diabetische Nierenerkrankung und Fettleber. Das spricht dafür, dass unterschiedliche biologische Profile mit unterschiedlichen Komplikationsmustern verbunden sein können. Diese Einteilung ist jedoch kein Ersatz für die derzeitige Standarddiagnostik, sondern ein Forschungsmodell für eine künftig stärker personalisierte Diabetesklassifikation.
